關于NKT細胞，你想知道的在這里
發布時間：2023-06-07來源：點擊：3870
來源：干細胞者說
小仙的好朋友小美，聊起免疫細胞治療腫瘤的問題。
問題一：NKT細胞是不是就是NK細胞？
問題二：NKT和醫院以前用的CIK細胞是一樣的嗎？
小仙：這期科普，給你說個明白！
我們的免疫系統，是世界上最好的“醫生”。免疫系統，一方面識別和清除外來入侵的細菌、病毒等，另一方面也會將體內發生突變的腫瘤細胞、衰老細胞、死亡細胞或其他有害的成分清除掉。
圖1. NKT細胞與其他免疫細胞
免疫細胞，是一個龐大的家族。簡單的說，NK細胞是一種先天性免疫細胞，CIK是一群異質性混合T細胞，NKT是一種介于先天免疫和適應性免疫的T細胞。這一篇科普里，小仙就要好好科普這種免疫細胞中的另類：NKT細胞。
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NKT細胞，發育和分類
NKT細胞發現于1986年，主要在固有免疫和適應性免疫中起橋梁作用。NKT細胞（natural killer T cell），是一群特殊的T細胞亞群，其細胞表面既有T細胞受體（TCR），又有NK細胞受體。NKT細胞可以大量產生細胞因子，可以發揮與NK細胞相似的細胞毒性作用。NKT細胞表達的是“半恒定的”TCRαβ肽鏈，意思是指TCRα鏈相對恒定，而TCRβ鏈具有多樣性，因此稱“NK樣T細胞”。
圖2. NKT細胞的橋梁作用
1. NKT細胞起源和發育
NKT細胞共表達T細胞受體（CD3）和NK細胞受體（NK1.1）。在胸腺內，NKT細胞與T細胞的發育過程極為相似，在CD4+CD8+雙陽性（DP）選擇階段中，NKT細胞獨立發育出來，經過CD1d選擇（NKT細胞與由CD1d遞呈的糖脂相互作用），大多數向著NKT細胞系（CD4+NKT或CD4-CD8-NKT）發育，而CD8+NKT細胞則不依賴CD1d。
除了CD1d分子進行陽性選擇，還需有內源性糖脂抗原的存在。在糖脂類抗原選擇作用下，與TCRβ親和力較高的CD1d-糖脂類抗原復合物決定NKT細胞的進一步分化。
3. 三種T細胞的異同
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iNKT細胞，抗腫瘤功能
NKT細胞是先天性免疫和獲得性免疫之間的“橋梁系統”。NKT細胞是腫瘤免疫學中的新興領域，相較于NK、CAR-T、TIL及TCR-T，在腫瘤免疫治療中的研究和應用遠遠落后。
iNKT細胞主要通過三種機制執行抗腫瘤免疫活性：
▉ 直接裂解表達CD1d的腫瘤細胞
iNKT細胞可以直接或間接靶向腫瘤細胞。iNKT細胞含有大量的殺傷性細胞因子（如IL-4、IL-10、IFN-γ等），遠高于NK細胞和T細胞。當iNKT細胞受到刺激，便能夠快速地釋放細胞因子殺傷腫瘤細胞。iNKT細胞直接識別由CD1d呈遞的脂質抗原，從而刺激其產生細胞因子，進一步激活DC細胞、NK細胞、CD8+T細胞等其他免疫細胞，產生廣泛的免疫反應。CD1d表達高的腫瘤細胞，被NKT裂解的效率更高，腫瘤轉移的幾率更低。
圖4. iNKT直接靶向腫瘤細胞
▉ 裂解表達CD1d的免疫抑制細胞
iNKT細胞不僅能直接殺傷腫瘤細胞，也可能被CD1d+APC激活，在抗腫瘤免疫中發揮重要的作用。激活后，iNKT細胞可分泌大量促炎細胞因子（包括IL-2、IL-4、IL-17、IFN-γ和TNF等），廣泛影響免疫細胞（包括DC、巨噬細胞、中性粒細胞、NK細胞以及T和B細胞）。此外，活化的iNKT細胞，可以積極招募和誘導DC成熟。
圖5. iNKT活化APC
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1. 單獨給予游離α-GalCer -
2. 過繼轉移呈遞α-GalCer的DC細胞 -
3. 過繼轉移活化的iNKT細胞 -
4. 作為癌癥疫苗佐劑 -
5. CD1d抗體融合蛋白 -
6. CAR-NKT細胞 -
7.與化療、溶瘤病毒以及免疫療法的組合療法
全球NKT細胞療法臨床研究
由于其強大而廣泛的抗腫瘤活性，良好的安全性和異體使用的潛力，NKT細胞是各種癌癥免疫治療方法中備受關注的候選者。全球已有多家公司將目光投向NKT細胞用于抗腫瘤，并紛紛在不同緯度推進NKT細胞抗腫瘤的研究，并將其推向臨床試驗。
其中，國外企業研發進展較快，已注冊的NKT療法臨床試驗主要集中在1/2期階段，包括MiNK、Athenex/Kuur、Appia Bio/Kite、Arovella等；而國內方面，基因啟明開發的NKT臨床治療產品”GKL-006注射液”IND申請獲得受理。
下面，我們看一下開發NKT細胞療法的全球玩家。
表2.開發NKT細胞治療產品的全球玩家
文末小結
NKT細胞療法算是一種“小眾”的細胞療法（相較于NK、CAR-T、TIL及TCR-T）。iNKT細胞在免疫監測和抗腫瘤免疫中起著重要作用。iNKT細胞治療作用時間更久，更能夠抑制癌癥的復發和轉移，將可能成為實體瘤等癌癥的重要治療方式。
隨著免疫細胞治療實體瘤技術的不斷突破，NKT細胞免疫治療行業將會得到快速發展，相信未來基于NKT細胞的免疫療法將會大放異彩。
最后，關于NKT細胞，仍有幾個問題有待回答：
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NKT細胞免疫療法最有希望的適應癥是什么？ -
NKT細胞的擴增數量不足的問題如何解決 -
實體瘤中復雜的TME是否會成為實體瘤中NKT細胞療效的障礙？ -
NKT細胞在過繼轉移后的持久性和激活狀態的維持問題？ -
NKT細胞是否在解決免疫逃逸方面有優勢？
