基因泰克TCR-T療法申報臨床，mRNA轉染、開關TCR再增賽道亮點
發布時間：2023-05-12來源：點擊：3453
以下文章來源：醫麥客
2023年5月11日/醫麥客新聞 eMedClub News/--近日，Adaptive Biotechnologies宣布，其與基因泰克共同合作研發的TCR-T療法的IND申請已經獲得FDA受理。據悉，這是兩家企業在腫瘤合作領域的首個即將進入臨床階段的TCR-T療法。
Adaptive是一家專注于利用自適應免疫系統的固有生物學來改變疾病的診斷和藥物研發企業。擁有專有的TCR發現和免疫分析平臺TruTCR，管線涉及生命科學研究、臨床診斷、藥物發現三大方向，旨在開發并商業化針對每位患者的免疫驅動臨床產品。
2019年1月，Adaptive與基因泰克達成合作，Adaptive將使用其研究性TCR發現平臺來確定患者體內最佳的TCR，基因泰克則將根據Adaptive提供的信息設計和制造個性化的細胞藥物，并負責該候選產品的臨床、監管和商業化工作。
對此，Adaptive首席執行官兼聯合創始人Chad Robins表示：“IND的受理再次證明了我們免疫醫學平臺的價值，以及Adaptive識別和表征臨床級治療性TCR的能力，這是我們藥物發現能力的基石。”
TCR-T療法創新
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TCR-T療法相較于CAR-T而言，其能夠識別腫瘤細胞內抗原，而胞內抗原在潛在治療目標中占比更高，TCR-T具有更廣的抗腫瘤靶標，更加適用于實體瘤的治療。然而TCR-T療法還面臨著諸多挑戰，如TCR的發現、TCR表達不足或短暫表達、腫瘤免疫逃逸等。對此，創新藥企正在研發基于不同優化的TCR-T療法，旨在逐步克服這些痛難點。
在最近的采訪中，新景智源的彭松明博士表示開發TCR-T藥物的一個重大挑戰在于可成藥TCR的發現，為此，新景智源自主研發了具有高通量、高靈敏度的靶點抗原-TCR發現平臺，旨在從中選出最具親和力和殺傷力的TCR進行臨床轉化。
TCR的靶點種類繁多，常見的腫瘤抗原可以主要分為腫瘤相關抗原（TAAs），癌癥生殖系抗原（CGAs）和腫瘤特異性抗原（TSA）。
TAAs：既存在于腫瘤細胞中，又可存在于正常組織細胞表面，能夠進一步分為分化抗原或過表達抗原。分化抗原由癌細胞以及相同組織來源的正常細胞表達，如黑色素瘤分化抗原，過表達抗原在癌細胞中表達水平高而正常細胞表達水平低。選取TAA靶點一定程度上會構成毒性風險。
CGAs：在癌細胞中異常表達，但僅存在于正常生殖細胞中，有效降低了脫靶風險，目前常用的靶點包括NY-ESO-1和MAGE-A4。不過有研究報道，CGAs在腫瘤內的異質表達可能會限制靶向單個CGAs的治療效果，
TSA：其在腫瘤細胞中表達而不存在于任何正常細胞中。可以分為病毒抗原和腫瘤新生抗原。其中病毒抗原包括人乳頭瘤病毒（HPV）、EB病毒（EBV）、乙型肝炎病毒（HBV）等。而由于基因組的不穩定，會導致腫瘤特異性突變的累積，從而產生新抗原。整體而言，TSA是一類比較理想的靶點。
來恩生物是基于病毒抗原的TCR-T療法中進展較快的企業。比較特別的是，來恩生物建立了mRNA技術平臺與TCR發現平臺，利用mRNA編碼TCR這一非病毒轉染方式，能夠滿足多次給藥的需求，同時mRNA瞬時表達能夠提升TCR-T的安全可控性。
其龍頭產品LioCyx-M是一款自體TCR-T細胞產品，能夠利用mRNA編碼表達HBV抗原特異性的TCR來靶向肝癌細胞。在2022美國肝臟研究協會（AASLD）年會上，來恩生物發布了LioCyx-M的1期臨床數據，初步證明了這一療法的有效性和安全性。
另外，來恩生物首席執行官彭曉明博士表示，mRNA聯合TCR技術還將奠定體內TCR治療的技術基礎，且公司已經在積極布局。
值得一提的是，此前有一篇名為“In vitro-transcribed antigen receptor mRNA nanocarriers for transient expression in circulating T cells in vivo”的文章講述了一種可注射的納米載體，用于遞送體外轉錄（IVT）CAR或TCR mRNA，用于瞬時重新編程T細胞。
在人白血病、前列腺癌和乙型肝炎誘導的肝細胞癌小鼠模型中，反復輸注這些聚合物納米載體可誘導足夠多的表達腫瘤特異性CAR或病毒特異性TCR的T細胞，所達到的效果類似于體外工程化細胞。
除了mRNA+TCR-T的創新，還有公司在其他較為獨特的方向進行了研發。MediGene開發了一種第三代“開關”TCR-T療法MDG1015，包含了優化親和力的NY-ESO-1 TCR和PD1-41BB共刺激開關受體，能夠提高TCR-T在腫瘤微環境中的活性和持久性。同時，TCR依賴性殺傷僅限于同時表達NY-ESO-1和PD-L1的目標細胞，安全性更高。在臨床前實驗中，TCR-T療法的多項功能性指標都得到提高。
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此外，還有研究報道了一種獨特的TCR來源的TCR-T療法，即利用腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）作為TCR的來源。目前，最有望獲批的Iovance的TIL療法lifileucel已經展現出了強大的臨床療效，或許未來將TIL與TCR-T結合會產生不一樣的火花。
總結
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不斷迭代是創新藥快速發展的趨勢之一，CAR-T細胞療法在取得成功之后又針對現有問題衍生出了通用型、體內CAR-T、基因編輯CAR-T等多種形式，而TCR-T作為細胞療法重要支柱，在未來不久勢必有產品獲批上市，也可能會走出與CAR-T療法相似的多樣化發展路徑。
1.https://www.biospace.com/article/releases/adaptive-biotechnologies-announces-fda-acceptance-of-genentech-s-investigational-new-drug-application-for-the-first-neoantigen-directed-t-cell-therapy-product-in-oncology-/
