16家國內通用型CAR-T療法企業(yè)管線及最新進展梳理，條條道路通羅馬
發(fā)布時間：2023-08-28來源：點擊：10053
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2023年8月24日/醫(yī)麥客--星耀研究院新聞 PharmaBIGStar News/--目前，自體CAR-T療法已經在血液瘤中取得了重大突破，但同時也面臨著回輸時間長、價格昂貴、患者負擔重等問題。為提升產品的可及性，降低成本并節(jié)約時間，研發(fā)通用型CAR-T療法已經是行業(yè)內的共識之一。本文整理了國內16家布局通用型CAR-T療法的企業(yè)及各家的最新進展（排名不分先后，歡迎參加通用細胞大會）。
▲ 16家布局通用型CAR-T企業(yè)
（圖片來源：星耀研究院整理）
北恒生物
北恒生物成立于2017年，是一家專注于通用型細胞免疫治療（UCAR-T）產品開發(fā)及商業(yè)化的創(chuàng)新型生物科技公司。北恒生物團隊師從美國科學院院士、賓夕法尼亞大學Carl June教授（基于CRISPR技術高效通用型CAR-T技術核心發(fā)明人），相關成果發(fā)表于Clinical Cancer Research，Oncotarget等國際頂級期刊。
▲ UCART與自體CART治療對比
（圖片來源：官網）
CD19/CD22雙靶向的CTA101是北恒生物進展較快的候選產品，利用了CRISPR基因編輯技術敲除TRAC基因以避免移植物抗宿主病（GvHD），同時敲除CD52基因并聯(lián)合使用抗CD52單抗避免患者對CAR-T細胞的排異反應（HvGR），延長UCAR-T細胞的體內存續(xù)時間。
▲ 在研管線（圖片來源：官網）
其已于2022年3月獲批進入臨床，用于治療成人r/r B-ALL，是國內首個基于CRISPR基因編輯技術的免疫細胞治療產品，也是國內第一個UCAR-T創(chuàng)新藥。此前公布的IIT數(shù)據(jù)顯示：在6例既往經過重度治療的患者中，CR率為83.3%，2例患者獲得長期緩解，整體安全性良好。
去年9月，北恒生物聯(lián)合浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院在《Cell Research》發(fā)表了CD7通用型CAR-T產品RD13-01治療T系血液腫瘤的臨床研究成果：在11例可評估患者中，ORR為82%；8例白血病患者有6例（75%）獲得MRD-CR/CRi。
邦耀生物
邦耀生物成立于2013年，致力于成為新商業(yè)文明時代全球領先的細胞基因藥企，依托自主研發(fā)中心及與高校共建的“上海基因編輯與細胞治療研究中心”已產生100多項專利成果。
▲ 技術平臺（圖片來源：官網）
其通用型細胞平臺（TyUCell®）基于基因編輯技術改造異體免疫細胞以消除免疫排斥，其產品具有成本低廉、適用范圍廣、生產周期短、制備工藝穩(wěn)定、治療效果好等優(yōu)點。這一平臺對健康供者來源的細胞經過大量擴增后可用于臨床治療，同時實現(xiàn)細胞產品的規(guī)模化、批量化生產，顯著降低生產成本，縮短患者等待時間，提供滿足臨床急需的現(xiàn)代化細胞治療產品。
今年7月，基于這一技術平臺開發(fā)的“靶向CD19基因修飾的異體嵌合抗原受體T細胞注射液”（管線代號：BRL-301）獲批進入臨床，適應癥為ALL。相較于同類產品而言，BRL-301通過系統(tǒng)的基因編輯和改造已經實現(xiàn)有效的免疫逃逸，無需對患者進行HLA分型篩選，同時已實現(xiàn)單次200人以上的生產規(guī)模，極大提高患者可及性；無需對患者進行額外的清淋或者免疫抑制，具有更高的安全性；同時源于年輕健康供者的免疫細胞有望展現(xiàn)出更優(yōu)的臨床治療效果。
傳奇生物
傳奇生物成立于2014年，是一家集腫瘤免疫細胞療法研發(fā)、臨床、生產及商業(yè)化開發(fā)于一體的跨國生物制藥公司。其已經成功推出一款自體CAR-T療法西達基奧侖賽，上半年合計銷售額1.89億美元（約13.5億元人民幣）。目前，傳奇生物正持續(xù)建立和擴展細胞治療平臺及管線，包括CAR-T、CAR-NK、CAR-γδT和非基因編輯CAR技術平臺。
信達生物
信達生物成立于2011年，致力于開發(fā)、生產和銷售腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等重大疾病領域的創(chuàng)新藥物。今年7月，其與馴鹿生物合作推出的全球首個全人源靶向BCMA CAR-T產品伊基奧侖賽注射液獲批上市，上市一個月就已經在全國10多個省市開出首批處方。
▲ IBI345管線（圖片來源：官網）
IBI345是信達生物基于羅氏專利技術開發(fā)的全球首創(chuàng)通用“模塊化”CAR-T細胞產品，包含抗Claudin18.2抗體和“模塊化”CAR-T細胞兩部分。其通過抗體識別腫瘤細胞抗原靶點，從而“標定、放大”腫瘤抗原信號，并指引“模塊化”CAR-T細胞進入腫瘤，啟動CAR-T細胞殺傷效應，發(fā)揮抗腫瘤作用。
IBI345可以在不改變CAR-T細胞情況下與不同抗體結合應用，通過序貫或同時給予一種以上靶向不同抗原靶點的抗體，治療抗原表達高度異質性的腫瘤或抗原缺失導致的腫瘤復發(fā)，有望降低成本提高患者可及性。2022年2月，IBI345完成了首例患者給藥。
安諾瓴路
安諾瓴路成立于2021年，是瓴路藥業(yè)與全球領先的通用型細胞治療技術先驅公司Allogene Therapeutics成立的合資公司，專注于通用型細胞治療產品技術開發(fā)、臨床研究和商業(yè)化生產。
▲ 在研管線（圖片來源：官網）
經授權安諾瓴路擁有其靶向BCMA、CD70、FLT3和DLL3四款通用型CAR-T細胞治療在研產品在大中華地區(qū)、韓國和新加坡的獨家開發(fā)、生產和商業(yè)化權利，用于治療多發(fā)性骨髓瘤、急性髓細胞性白血病等血液性腫瘤和腎細胞癌、小細胞肺癌等實體腫瘤。2022年10月，安諾瓴路的普適型細胞藥品轉化生產平臺正式建成并投入運營。
科濟藥業(yè)
科濟藥業(yè)成立于2014年，主要專注于治療實體瘤和血液惡性腫瘤的創(chuàng)新CAR-T療法。已經建立了CycloCAR®、THANK-uCAR®、LADAR®創(chuàng)新技術平臺。
▲ 技術平臺（圖片來源：官網）
THANK-uCAR®平臺技術能夠將一種識別NK細胞表面蛋白NKG2A的CAR被裝載到同種異體CAR-T細胞中，以阻止宿主NK細胞的攻擊。其數(shù)據(jù)表明，在NK細胞存在的情況下，THANK-uCAR®T細胞比TCR/B2M雙敲除的同種異體T細胞能更好地存活和增殖。據(jù)官網顯示，基于該平臺研發(fā)的同種異體CAR-T療法CT0590處于IIT臨床研究階段，KJ-C2114尚處于臨床前。
▲ 在研管線（圖片來源：官網）
2023年8月，科濟藥業(yè)宣布與Moderna已啟動了一項合作協(xié)議，以其Claudin18.2 CAR-T候選產品（CT041）與Moderna的試驗性Claudin18.2 mRNA癌癥疫苗的組合效果。
亙喜生物
亙喜生物成立于2017年，是一家面向全球、處于臨床階段的生物制藥企業(yè)。利用其開創(chuàng)性FasTCAR和TruUCAR技術平臺，正開發(fā)多項自體和同種異體的豐富臨床階段產品管線，針對癌癥和自身免疫性疾病。
▲ 技術平臺（圖片來源：官網）
TruUCAR是亙喜生物用于生成高質量同種異體CAR-T療法的專有平臺，其利用CRISPR/Cas9破壞T細胞受體α恒定（TRAC）位點，以消除TruUCAR候選產品TCR復合物的表面表達。同時敲除CAR-T細胞上表達的pan T和NK的標記CD7，以消除潛在的“內耗”現(xiàn)象。
另外，TruUCAR的模塊化平臺提供了設計上的靈活性，能夠針對不同抗原，調整、替換CAR的構型。例如，抗HvG和抗GvHD功能可以通過雙特異CAR設計或單CAR設計來實現(xiàn)雙特異性功能。雙CAR情況下兩種CAR實行不同的功能，單CAR則執(zhí)行雙重功能。值得一提的是，產品設計中還會將一個增強型分子嵌入到TruUCAR的基礎結構中，以提升TruUCAR T細胞的擴增能力。
今年8月，亙喜生物宣布與多家知名投資機構達成至多1.5億美元私募配售融資。
博生吉醫(yī)藥科技（蘇州）有限公司成立于2010年，博生吉安科細胞技術有限公司成立于2016年。
▲ 技術平臺（圖片來源：官網）
目前，博生吉已進入通用現(xiàn)貨型細胞藥物的研發(fā)階段，由于無需基因編輯、以及前期奠定的工藝開發(fā)基礎，通用現(xiàn)貨型CAR-T產品將大幅度降低成本，具備成為第一款門診使用的CAR-T藥物的潛力。
▲ 在研管線（圖片來源：官網）
2023年4月，博生吉的自體靶向B7-H3的CAR-T療法TAA06順利完成1期臨床試驗的首例患者回輸，該試驗是國際首個基于B7-H3靶點的自體CAR-T正式注冊臨床試驗，對于博生吉實體瘤管線CAR-T療法的研發(fā)以及兒童復發(fā)難治神經母細胞瘤的治療都具有里程碑式的意義。
茂行生物
茂行生物成立于2017年，是一家臨床階段的細胞療法開發(fā)企業(yè)。其核心技術平臺基因編輯異體免疫細胞療法采用完全自主知識產權的3.0版方案，能夠解決異體免疫細胞的移植物抗宿主病風險和排異問題，延長了異體CAR-T細胞在體內的存續(xù)時間，從而發(fā)揮更好地療效。
▲ 技術平臺（圖片來源：官網）
目前，官網已經公布了4款UCAR-T，適應癥集中于腦膠質瘤，但所針對的靶點不同。
▲ 在研管線（圖片來源：官網）
森朗生物
森朗生物成立于2016年，是專注于創(chuàng)新型免疫細胞治療藥物研發(fā)、應用的高科技生物醫(yī)藥企業(yè)。森朗生物針對自體CAR-T細胞產品所存在不足，建立了以Senl_uγδT-123產品為代表的通用CAR-T技術平臺，希望解決目前自體CAR-T細胞應用的限制性，以降低產品成本，追求同種異體細胞療法的潛在效益。目前，森朗生物建立了多條同種異體CAR-T管線，目前大部分還處于IIT和臨床前研究階段。
▲ 在研管線（圖片來源：官網）
2023年6月，森朗生物靶向CD7的CAR-T產品“SENL101自體T細胞注射液”獲批進入臨床，適應癥為成人T-LBL/ALL。這也是森朗生物第二款進入臨床的CAR-T產品。
優(yōu)賽諾
優(yōu)賽諾成立于2020年，專注于通用型CAR-T細胞治療藥物的研發(fā)。優(yōu)賽諾獨有的CBT-X20TM技術平臺，通過T細胞的慢病毒感染、基因編輯、體外培養(yǎng)、擴增、凍存與復蘇等突破性技術，在通用型CAR-T白血病治療中斬獲成功，證實了通用型CAR-T在臨床應用中的安全性和有效性。
▲ 技術平臺（圖片來源：官網）
今年6月，優(yōu)賽諾完成1.5億元人民幣A+輪融資，同時獲得超億元的銀行授信。所獲資金將用于加快公司通用型CAR-T細胞治療產品的產業(yè)化步伐，推進新藥申報及上市進程。截至目前，優(yōu)賽諾在成立兩年半的時間內完成了超3億元多輪融資。
凱地生物
凱地生物成立于2015年，致力于利用領先合成生物學技術平臺開發(fā)實體腫瘤患者臨床未滿足需求的新型細胞藥物。公司成功研發(fā)了多項技術平臺，包括KD-SmCAR™（用于特定CAR候選物的高通量篩選），KD-ScCAR™（單鏈雙特異性CAR平臺），KD-UCAR™（異體UCAR開發(fā)平臺）和SynBio-DnCF™（高通量SynBio-DnCF開發(fā)平臺）。
▲ 技術平臺（圖片來源：官網）
凱地生物KD-025 CAR-T的IIT臨床試驗已完成多例低劑量給藥，無明顯毒副反應，產品安全有效，該管線已獲得國內首個靶向NKG2DL治療實體瘤的IND臨床批件，正在啟動臨床1期研究。另外，KD-496作為全球首個靶向NKG2DL/CLDN18.2的CAR-T細胞治療產品已進入IIT臨床階段。
▲ 在研管線（圖片來源：官網）
藝妙神州
藝妙神州成立于2015年，致力于將創(chuàng)新的基因細胞藥物技術應用于惡性腫瘤治療。公司擁有一站式自主基因細胞藥物研發(fā)和產業(yè)化平臺，包括了通用型CAR-T研發(fā)平臺UCAR-T。早在2020年，藝妙神州與博雅輯因達成合作以共同開發(fā)潛在的同類更佳異體CAR-T療法。
▲ 技術平臺（圖片來源：官網）
今年6月，藝妙神州的新一代CAR-T療法IM83獲批臨床，用于治療晚期肝癌，這是藝妙神州獲批的第4個CAR-T細胞藥物臨床批件。IM83采用了全新的CAR分子設計，顯著提高了CAR-T細胞在體內抑瘤的持續(xù)性，使其能更有效和持久地殺傷腫瘤細胞，從而解決傳統(tǒng)CAR-T面臨的肝癌免疫抑制性強和CAR-T擴增能力弱的問題。
方德門達
方德門達成立于2012年，專注于以first-in-efficacy、first-in-affordability為目標的全球范圍細胞藥物的開發(fā)及臨床治療應用。
該公司開發(fā)了ThisCART通用型CAR-T平臺技術，采用具有自主知識產權的膜蛋白胞內滯留技術，它從根本上避免了基因編輯的脫靶風險，制備工藝上與自體CAR-T幾乎完全一致，利用單一病毒載體即可同步實現(xiàn)CAR的表達和GvHD的消除。該技術平臺是對目前通用型CAR-T細胞開發(fā)路線的一個創(chuàng)新，突破了主流制備技術面臨的安全性和工藝瓶頸。
瑞順生物
瑞順生物成立于2012年，專注于系列治療血液和實體腫瘤的全球創(chuàng)新“現(xiàn)貨通用型”免疫細胞藥研發(fā)和臨床應用。公司擁有自主創(chuàng)新的DNT免疫細胞技術平臺。DNT細胞表面表達CD3分子和αβ-或γδ-T細胞受體，但不表達CD4和CD8分子，也不結合恒定型自然殺傷T細胞特異性αGalCer加載的CD1d四聚物，是一種極有希望用于治療臨床多種腫瘤的通用型T細胞藥物。
2022年的美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上，瑞順生物公布了全球首創(chuàng)第二代DNT細胞治療產品“CD19-CAR-DNT”的研究成果。該產品的人源化CD19-CAR結構域分子通過慢病毒轉導健康捐贈者來源的DNT細胞而成，針對NHL患者。臨床前數(shù)據(jù)顯示了這一產品的治療潛力。目前，這一產品正在開展IIT臨床研究。
今年1月，瑞順生物的全資子公司瑞創(chuàng)生物的RC1012針對“預防急性髓系白血病異基因造血干細胞移植后復發(fā)”的適應癥IND獲批臨床。此外，其治療r/r AML的1期臨床正在開展。
隆耀生物
隆耀生物成立于2013年，致力于腫瘤免疫細胞技術及產品研發(fā)、產品技術轉化、產品注冊申報，是以研發(fā)及產品開發(fā)為主的國家高新科技企業(yè)，產品覆蓋血液瘤、實體瘤等領域。
▲ 技術平臺（圖片來源：官網）
隆耀生物建立了多個技術平臺，并已經布局了12個腫瘤免疫細胞產品管線，現(xiàn)階段，兩個新型CAR-T細胞產品（CD19 UCAR-T和CD20 CAR-T-OX40s）的注冊申報是該公司發(fā)展的重點與核心。據(jù)官網顯示，CD19UCAR-T、CD20 UCAR-T和CD20 CAR-T-OX40已開展探索性臨床。
參考來源：
1.企業(yè)官網
